Решение задач по фармакологической химии (фарм химии)

 Актуальная услуга для студентов фарм. ВУЗов – мы теперь решаем и фармакологическую химию. Это значит, что Вы можете получить у нас помощь по фармхимии. Наши исполнители имеют большой опыт выполнения домашних и индивидуальных работ.      

Для того, чтоб получить решение у нас – Вам достаточно просто сфотографировать и прислать Ваш заказ нам на почту. После внимательного ознакомления мы сообщим Вам стоимость работы и сроки по ее выполнению.

Решить фарм. химию на данный момент довольно проблематично, т.к. не везде и не каждый преподаватель разбирается в данном предмете. Если Вы не в курсе – фармакологической химии очень много особенностей, нюансов и тонкостей. Еще более сложно получить экстренное решениею, но мы в этом все-таки готовы Вам помочь. Задачи по этой дисциплине  всегда довольно объемны и громоздки, т.к. носят много описательного характера текста. Отыскание ответов на их вопросы предполагает штудирование большого количества специальной литературы – фармакопей, на основании их текстов, рекомендаций и прочих требований мы выполняем Ваши заказы. Еще одной тонкостью фармакологической химии является сложность оформления графического материала в электронном виде, т.к. само оформление сопровождается большим количеством пояснений в виде формул, структурных обозначений веществ и т.п.

            Как обычно в качестве примера приведем контрольную по фармацевтике:

         Провести анализ лекарственного средства по требованиям фармакопейной статьи «Димедрол» (ГФ XII). Привести последовательность определения по каждому параметру ФС, дать краткую характеристику метода определения, если необходимо – привести уравнения химических реакций и расчетные формулы.

 Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

         Испытание проводится на матово-белом фоне (белая плотная или фильтровальная бумага) при рассеянном дневном свете в условиях минимального проявления тени. Небольшое количество вещества помещают на белую бумагу и без нажима равномерно распределяют по поверхности бумаги (осторожно разравнивают шпателем или другим приспособлением) так, чтобы поверхность оставалась плоской. Определяют цвет.

Запах - испытание проводят сразу после вскрытия упаковки 0,5 - 2,0 г препарата равномерно распределяют на часовом стекле диаметром 6 - 8; через 15 минут определяют запах на расстоянии 4 - 6 см или делают вывод о его отсутствии. 

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96 % и хлороформе. 

Растворимость - свойство вещества растворяться в разных растворителях. Субстанция легко растворима в воде, спирте 96% и хлороформе (1 - 10 мл/г). Навеску препарата (1 г) вносят в отмеренное количество растворителя (например, 1 мл воды) и непрерывно встряхивают в течение 10 минут при 20 ± 2°С. препарат считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы вещества. Если препарат не растворяется, то следует добавлять воду до 10 мл. В случае, если при добавлении 10 мл воды обнаруживаются частицы вещества, то препарат бракуется. 

Подлинность. 

1) Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра димедрола.

ИК-спектр является индивидуальной характеристикой вещества. Метод ИК-спектроскопии основан на избирательном поглощении электромагнитного излучения анализируемым веществом в ИК-области (4000 до 400 см^-1). Хромофоры обуславливают избирательность поглощения. Хромофором может быть любой фрагмент структуры.

Этапы определения:

1) Подготовка образца - диска с КBr.

2) Получение спектра - снимают на ИК-спектрометре  (используется монохроматический свет).

3) Сравнение со спектром, приведенным в ФС. 

2) Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,05 % раствора субстанции в спирте 96 % в области от 230 до 350 нм должен иметь максимумы при 253 нм, 258 нм и 264 нм и минимумы при 244 нм, 255 нм и 263 нм.

УФ-спектроскопия основана на избирательном поглощении электромагнитного излучения анализируемым веществом в видимой (380 – 780 нм) и УФ-области (190 – 380 нм) спектра

Анализируемые лекарственные вещества должны иметь в структуре молекулы хромофорные группы (для димедрола - ароматическое конденсированное ядро), обуславливающие различные электронные переходы в молекулах и поглощение электромагнитного излучения. В УФ- и видимой областях спектральные характеристики веществ связаны с переходами валентных электронов с одного электронного уровня на другой

Измерение спектров поглощения растворов анализируемых веществ производят с помощью спектрофотометров различных марок. В качестве растворителей используют свободные от примесей воду, растворы кислот и щелочей, этанол, хлороформ и другие органические растворители.

Идентификацию проводят по положению максимума и минимума светопоглощения.  

3) На часовое стекло наносят 4 капли серной кислоты концентрированной и прибавляют 0,02 г субстанции; появляется ярко-желтое окрашивание, постепенно переходящее в кирпично-красное. При прибавлении нескольких капель воды окраска исчезает.

Доказательство основания димедрола. Метод основан на свойстве димедрола образовывать оксониевые соли с кислотой серной концентрированной, которые окрашены в оранжевый цвет.

 4) 0,02 г субстанции растворяют в 2 мл воды. Раствор дает характерную реакцию на хлориды.

Доказательство хлорида. Метод основан на осаждении хлорид-иона нитратом серебра в азотнокислой среде с образованием белого творожистого осадка хлорида серебра, нерастворимого в азотной кислоте и растворимого в растворе аммиака.

Методика: к 2 мл раствора хлорида (0,002 - 0,01 г иона хлорида) прибавляют 0,5 мл разведенной азотной кислоты и 0,5 мл раствора нитрата серебра. Испытание растворимости осадка серебра хлорида проводят после фильтрования и промывания осадка водой, т. к. основание соли органическое.

НСl + AgNO₃ → AgCl↓ + HNO₃

 Температура плавления. От 167 до 172 ºС.

         Температура плавления является важной физической константой лекарственного средства. Под температурой плавления подразумевают температурный интервал между началом плавления - появлением первой капли жидкости и концом плавления - полным превращением вещества в жидкое состояние. В фармакопейном анализе наиболее широко используются капиллярный метод и методы, основанные на применении нагревательных блоков. Высокоочищенные вещества имеют резкую температуру плавления. Наличие влаги, примесей, образовавшихся в процессе производства или при хранении, следы растворителей приводят к изменению границ начала и конца плавления.

Методика определения: небольшое количество тонко измельченного вещества сушат в вакуум-эксикаторе над серной кислотой в течение 24 часов или в сушильном шкафу в течение 2-х часов при температуре 100 - 105ºС. Высушенный порошок помещают в запаянный с одного конца капилляр диаметром около 1 мм и длиной 6 - 8 см. Высота слоя вещества в капилляре должна быть около 3 мм. Капиллярную трубку с веществом вносят в прибор, чтобы запаянный конец находился на уровне середины ртутного шарика термометра. Нагревают сначала быстро, а за 10 ºС до ожидаемого начала плавления скорость подъема температуры регулируют в зависимости от значения температуры плавления вещества.

Проводят не менее 2-х определений, за температуру плавления принимают среднее значение нескольких определений, проведенных в одинаковых условиях и отличающихся друг от друга не более чем на 1ºС.

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

         Прозрачность определяют путем сравнения испытуемой жидкости (раствор 1 г субстанции в 20 мл воды) с эталоном. Испытание проводят при освещении электрической лампой матового стекла мощностью 40 В на черном фоне при вертикальном положении пробирок. Испытуемый раствор рассматривают невооруженным глазом и сравнивают с эталонным раствором. Жидкость считают прозрачной, если не наблюдается присутствие нерастворенных частиц, кроме единичных волокон. Объемы испытуемой жидкости и эталонного раствора должны быть равны, сравнение проводят в пробирках бесцветного стекла или стекла одинакового оттенка, одного и того же диаметра с притертыми пробками. Если у Вас нет времени и на физику - всегда можете у нас решение физики заказать! 

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном ВY6.

Приготавливают раствор препарата (раствор 1 г субстанции в 20 мл воды) и сравнивают с эталонным раствором. Испытание проводят визуально. Исследуемы жидкости берут в равных количествах. Сравнение проводят в пробирках одинакового стекла и диаметра при дневном отраженном свете на матово-белом фоне. Окраска препарата должна быть идентична эталону или только приближаться к отмеченной окраске, не превышая ее по интенсивности, но несколько отличаясь от нее по тону.

рН. От 5,0 до 6,5 (1 % раствор).

рН определяют потенциометрически. Определение заключается в измерении ЭДС элемента, состоящего из двух электродов: индикаторного, потенциал которого зависит от активности ионов водорода, и электрода сравнения - стандартного электрода с известной величиной потенциала. Электроды погружают в испытуемый раствор (согласно ФС 1% раствор) и по шкале прибора (рН-метр) определяют значение рН

Посторонние примеси. Определение проводят одним из методов.

Метод ТСХ. Испытуемый раствор. 0,2 г субстанции растворяют в 10 мл метанола. Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора разбавляют метанолом до 100 мл. На линию старта пластинки со слоем силикагеля H наносят 5 мкл (100 мкг) испытуемого раствора, 5 мкл (1 мкг) и 2,5 мкл (0,5 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью хлороформ – метанол - диэтиламин (80:20:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 5 мин, опрыскивают серной кислотой концентрированной и выдерживают при температуре 120 ºС в течение 10 мин.

Суммарное содержание посторонних примесей, оцененное по совокупности величины и интенсивности окраски их пятен на хроматограмме испытуемого раствора в сравнении с пятнами на хроматограммах раствора сравнения, не должно превышать 1 %.

Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме  раствора сравнения (0,5 мкг) четко видно пятно.

Метод ВЭЖХ. Фосфатный буферный раствор с рН 3,0. 5,4 г калия фосфата однозамещенного растворяют в 900 мл воды, доводят рН раствора ортофосфорной кислотой до рН 3,0, доводят объем раствора водой до 1000 мл и перемешивают.

Испытуемый раствор. 0,035 г субстанции растворяют в 50 мл подвижной фазы (ПФ).

Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,005 г стандартного образца примеси А (2-(дифенилметокси)-N-метилэтанамин; стандарт ВР или аналогичного качества) и 0,005 г стандартного образца примеси D (бензгидрол; стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в 10 мл ПФ. К 2 мл полученного раствора прибавляют 1,5 мл испытуемого раствора и разводят ПФ до 10 мл. 

Хроматографические условия

 Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Время удерживания пика димедрола должно быть около 6 мин; относительные времена удерживания компонентов: примесь А - около 0,9; димедрол – 1,0; примесь D – около 2,6. Разрешение (R) между пиками примеси А и димедрола должно быть не менее 2,0.

Хроматографируют раствор сравнения не менее 5 раз. Относительное стандартное отклонение площади пика димедрола не должно превышать 5 %.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 7 раз превышать время удерживания основного пика.

Площадь пика любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %); сумма площадей всех пиков посторонних примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Хроматография – метод разделения смесей на отдельные компоненты, основанный на различном распределении веществ между двумя фазами, одна из которых подвижна.

Хроматография в тонком слое сорбента (ТСХ) отличается тем, что процесс хроматографирования происходит на носителе (сорбенте), нанесенном тонким слоем на инертную поверхность. Твердый сорбент может быть закрепленным или незакрепленным на этой поверхности. Сорбентом служит силикагель Н. Подвижная фаза - смесь хлороформ – метанол - диэтиламин (80:20:1)

В ходе испытания происходит разделение лекарственного вещества (димедрола) и посторонних примесей ((дифенилметокси)-N-метилэтанамин и бензгидрол), что обуславливает появление пятен на хроматограмме, соответствующих лекарственному веществу и каждому виду примесей.

Стадии процесса:

1) подготовительная. Приготавливают растворы испытуемого вещества и стандарта. Камеру обычно используют стеклянную с пришлифованной крышкой. Изнутри обкладывают фильтровальной бумагой и помещают растворитель слоем около 1 см, оставляют для насыщения парами на 30 минут. Наносят анализируемый раствор и стандарт на пластинку.

2) по мере движения подвижной фазы происходит распределение и адсорбция.

3) полное удаление подвижной фазы.

4) обнаружение (детекция веществ).

 Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) - основана на распределении компонентов смеси между жидкой и жидкой или твердой фазами. Распределение происходит в результате многократных актов сорбции и десорбции анализируемого вещества, которое проходит через колонку, наполненную сорбентом, с большой скоростью за счет значительного давления, Поэтому ВЭЖХ позволяет разделять многокомпонентные смеси на индивидуальные вещества высокой степени чистоты.

Жидкостный хроматограф включает такие узлы, как дозатор, насос высокого давления, высокоэффективная колонка, детектор с регистрирующим устройством. Колонки изготавливают из нержавеющей стали, они имеют длину 10-25 см. Внутренний диаметр 0,3 – 0,8 см и плотно набиваются адсорбентом с размером частиц 5 – 10 мкм. В качестве элюента используют различные углеводороды в сочетании с этанолом. Детектором обычно служит спектрофотометр с переменной длиной волны (190-900 нм), но существуют также флуориметрические, электрохимические и другие детекторы. Обнаружение примесей проводят по времени выхода каждого компонента смеси из колонки, которое будет стабильно при одинаковых условиях проведения эксперимента. Количественное содержание примесей рассчитывается по площади пика, которая пропорциональна количеству примеси в пробе.

Потеря в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 ºС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %. В данном примере решения задач рассматривается возможность заказать решение фармакологической химии срочно.

Метод решения заключается в установлении разности в массе вещества до и после высушивания.

Сушильный шкаф регулируют на температуру 100 - 105°С. Тщательно вымытый бюкс высушивают при открытой крышке до постоянной массы. Массу анализируемого вещества (1,0 г), взвешенную с точностью до 0,0002 г, помещают в предварительно подготовленный бюкс и сушат до постоянной массы.

После высушивания открытый бюкс с крышкой помещают в эксикатор над концентрированной серной кислотой (или другим водоотнимающим агентом) на 50 минут. Затем закрывают бюкс крышкой и взвешивают. Последующие взвешивания проводят после каждого часа дальнейшего высушивания. Если после вторичной сушки и взвешивания разница по сравнению с первым не превышает 0,0005 г, высушивание прекращают. При большем расхождении операцию повторяют. После этого вычисляют разность массы вещества до и после высушивания.

Потеря в массе при высушивании в % (Х) вычисляют по формуле.

 Х - потеря в массе при высушивании, %,

m – масса субстанции до высушивания, г,

m₁ – масса субстанции после высушивания, г

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Сульфатную золу определяют после нагревания и прокаливания навески препарата, обработанной концентрированной серной кислотой. Определение сульфатной золы сочетают с определением примеси тяжелых металлов в зольном остатке. Срочно решить эту задачу позволила смекалка наших работников.

При сжигании и прокаливании органических веществ минеральные составные части могут подвергаться различным изменениям: соли органических кислот переходят в карбонаты и оксиды, которые затем могут восстанавливаться углеродом до металла, соли галогенидов могут улетучиваться и. т. д. Подобные процессы отражаются на результатах определений и могут быть получены различные величины зольного остатка. Чтобы избежать этого ГФ XI рекомендует определять сульфатную золу. Концентрированная кислота серная обугливает, окисляет органические вещества, т. е. способствует более быстрому озолению препарата, а соли органических кислот  превращает в более термически стойкие и менее летучие сульфаты.

Методика. Точную навеску препарата (1 г), помещают в предварительно прокаленный и точно взвешенный тигель, смачивают 1 мл концентрированной серной кислоты и осторожно нагревают на сетке или песчаной бане до удаления паров серной кислоты. Затем прокаливают при слабом калении (около 500°С) до постоянной массы, избегая сплавления золы и спекания ее со стенками тигля. По окончании прокаливания тигель охлаждают в эксикаторе и взвешивают. В случае трудного сгорания прибавление серной кислоты и прокаливание повторяют.

Определение тяжелых металлов в зольном остатке проводят по следующей методике: зольный остаток, полученный после сжигания 1 г субстанции в присутствии кислоты серной, обрабатывают при нагревании на сетке 2 мл насыщенного раствора аммония ацетата, нейтрализованного раствором натра едкого, прибавляют 3 мл воды и фильтруют в пробирку через беззольный фильтр небольшого диаметра, предварительно промытый 1% раствором кислоты уксусной, а затем горячей водой. Тигель и фильтр промывают 5 мл воды, пропуская ее через тот же фильтр в ту же пробирку. В полученном растворе определяют тяжелые металлы: к 10 мл полученного фильтрата прибавляют 1 мл разведенной уксусной кислоты, 2 капли раствора сульфида натрия, перемешивают и через 1 мин. сравнивают с эталоном. Для приготовления эталона в тигель помещают серную кислоту в количестве, взятом для сжигания анализируемого вещества и далее поступают, как с испытуемым раствором, но промывание тигля и фильтра производят лишь 3 мл воды, после чего к фильтрату прибавляют 2 мл эталонного раствора Б (свинец - иона).

Метод определения тяжелых металлов основан на осаждении сульфид-ионов в виде сульфида свинца черного цвета:

Na₂S + PbCl₂ → 2NaCl + PbS↓

 Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители»

Бактериальные эндотоксины. Не более 3,4 ЕЭ на 1 мг субстанции.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 10 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 60 раз.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм.

 Определение содержания бактериальных токсинов (БЭ) проводят с помощью реактива, представляющего собой лизат клеток крови (амебоцитов) мечехвоста Limulus polyphemus (ЛАЛ - реактив). В результате реакции с БЭ происходит помутнение реакционной смеси и увеличение ее вязкости до формирования плотного геля.

Субстанцию проверяют в разведении. Значение произведения фактора разведения, при котором образовался гель на величину чувствительности ЛАЛ - реактива равно концентрации БЭ (не должно превышать 3,4 ЕЭ на 1 мг субстанции).

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Субстанция, предназначенная для изготовления нестерильных лекарственных средств может быть контаминирована микроорганизмами. Допускается наличие лимитированного количества микроорганизмов, при отсутствии определенных видов бактерий, представляющих опасность для здоровья человека.

Испытание включает подготовку образцов, отбор образцов для анализа, методы количественного определения жизнеспособных бактерий и грибов, выявление и идентификацию отдельных видов бактерий.

Испытание проводят в асептических условиях. Для субстанции, предназначенной для изготовления стерильных лекарственных средств наличие микроорганизмов не допускается. Испытание проводят методом прямого посева.

Количественное определение. Около 0,3 г (точная навеска) субстанции помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 40 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления зеленого окрашивания (индикатор – 0,1 мл раствора 0,1 % кристаллического фиолетового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,18 мг C₁₇H₂₁NO х HCl.

Содержание димедрола в препарате определяют методом неводного титрования. Титрование осуществляют в безводной (ледяной) уксусной кислоте с добавлением ртути (II) ацетата для связывания HCl. Титрант - хлорная кислота.
Кому нужно решить физику срочно? Можете есть желающие получить решение физики на заказ?

Метод основан на основных свойствах димедрола, обусловленных неподеленной электронной парой атома азота. Основные свойства слабые, поэтому используется неводный растворитель ледяная уксусная кислота, усиливающий основные свойства, способствуя ионизации димедрола. Для связывания кислоты хлористоводородной используют ртути (II) ацетат, т. к. кислота хлористоводородная ионизируется в неводной среде и вновь может вступать в реакцию солеобразования с определяемым веществом. Кто еще не забыл информацию по органической химии – обращайтесь к нам и мы все Вам объясним. 

 K_ст = 1/1, f_экв = 1

 Параллельно проводят контрольный опыт. Концентрацию димедрола (С) рассчитывают по формуле.

С – концентрация димедрола, %,

Т – титр по димедролу, г/мл,

V_о – объем титранта, затраченный на определение, мл,

V_к – объем титранта, затраченный на контрольный опыт, мл,

К - коэффициент пересчета концентрации титранта,

а – масса навески димедрола.